Ce feuilleton met en scène Michael Scofield, un ingénieur en génie civil très intelligent. Michael veut aider son frère Lincoln à s'évader de la prison d'État de Fox River, où il attend d'être exécuté pour un crime dont il a été accusé à tort: le meurtre du frère de la vice-présidente des États-Unis. Après s'être fait tatouer le plan de la prison sur le torse, les bras et le dos, Michael braque une banque dans le but d'être condamné et incarcéré à son tour à Fox River. Il y retrouve son frère et va tenter, à l'aide de ses tatouages, de s'évader avec lui avant la date de l'exécution. Mais au fil des épisodes, des évènements imprévus viendront compliquer le plan d'évasion qu'il a minutieusement élaboré.